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Der Film beginnt mit einer Sequenz des Tokios vor der Ausbreitung des T-Virus über die Welt. Daraufhin wird ein wenig die Vorgeschichte erläutert (Was ist Umbrella? Woher kommt der Virus? Was macht der Virus? usw.). Wer diese Rezension liest und diese Dinge noch nicht weiß, sollte Wikipedia einen Besuch abstatten und dort die Geschichte der ersten drei Filme lesen.

Nach dieser einleitenden Sequenz ist man im aktuellen Tokio (ca. 18 Monate nach dem Ende von RE: Extinction). Dazu muss gesagt werden, dass sich in Tokio der unterirdische Hauptsitz der Umbrella Cooperation befindet. Alice versucht mit ihren Klonen den Stützpunkt zu stürmen und Umbrella zu zerschlagen. Dies gelingt auch sehr aktionreich, jedoch kann ein gewisser Umbrella-Vorsitzender namens Albert Wesker (bekannt aus den RE Spielen) in einem Flugzeug (eigentlich ein Hybrid aus Flugzeug und Hubschrauber) entkommen. Er leitet eine Zerstörungssequenz ein und der komplette unterirdische Standort wird zerstört.

Vor Weskers Abflug hat sich jedoch die "echte Alice" (also kein Klon) an Board des Flugzeuges begeben. Alice will Wesker töten, jedoch spritzt dieser ihr ein Mittel, welches den T-Virus in ihrem Körper zerstört. Somit wird Alice wieder zu einem normalen Menschen und verliert ihre übernatürlichen Kräfte (Schnelligkeit, Selbstheilung, telekinetische Kräfte usw.). Wesker offenbart zu diesem Zeitpunkt, dass er "wie sie ist, jedoch besser". Also auch Wesker ist mit dem T-Virus infiziert und hat übernatürliche Kräfte. Wie sich später herausstellen wird, hat Wesker jedoch Probleme mit der Kontrolle seiner Kräfte.
Nachdem Alice ihre Kräfte verloren hat, versucht sie gegen Wesker zu kämpfen, hat jedoch keine Chance. Da beide durch den Kampf abgelenkt sind, kommt es zum Absturz des Flugzeuges. Man sieht nur, wie Alice das brennende Flugzeug verlässt...

Die nächsten Szenen zeigen, wie Alice sich auf den Weg in Richtung Arcadia macht. Sie fliegt mit einem roten Flugzeug dorthin. Auf ihrem Weg wird sie von Umbrella Satelliten überwacht. Dort gelandet findet sie viele andere verlassene Flugzeuge vor, jedoch keine Zeichen von Leben (Menschen und Infizierte eingeschlossen). Alice findet dort auch den Hubschrauber, welcher von Claire Redfield und Co. benutzt wurde. Jedoch ist auch dieser verlassen.
Dann wird Alice jedoch von eben dieser Claire Redfield angegriffen. Alice kann sie überwältigen und entfernt ein merkwürdiges technishces Gerät von Claires Brust. Durch dieser Gerät hat Claire ihr Gedächtnis verloren und kann sich nicht einmal mehr an ihren Namen erinnern. Im Verlaufe des Film erlangt sie ihr Gedächtnis wieder.

Alice beschließt nun amerikanische Großstädte der Reihe nach an zufliegen, um weitere Überlebende zu finden. Sie nimmt Claire Redfield (vorerst als Gefangene) mit.
Die beiden Fliegen unter anderem auch nach Los Angeles und dem Zuschauer werden die zerstörten Buchstaben des Hollywood-Schriftzuges dargestellt.
Vom Flugzeug aus können Alice und Claire auf dem Dach eines Gefängnisses die Botschaft "Help Us" lesen. Um das Gefängnis herum sind überall Infizierte versammelt, welche versuchen die Menschen im Gefängnis zu erreichen.
Es folgt eine Landung des Flugzeuges auf dem Dach des Gefängnisses, welche fast schief geht. Dort angekommen stellen sich die Überlebenden einander vor. Bei den Überlebenden handelt es sich um normale Zivilisten, welche sich das Gefängnis als Zufluchtsstätte ausgesucht haben, als alle Gefangen das Gefängnis bereits verlassen hatten.
Jedoch haben sie noch einen Gefangenen aufgefunden. Es handelt sich dabei um Chris Redfield, wie sich später herausstellt. Dieser behauptet gegenüber Alice, dass er fälschlicherweise (als eine Art Scherz?) von seinen Kameraden eingesperrt wurde, als seine Einsatztruppe das Gefängnis als Basislager genutzt haben.
Die Überlebenden des Gefängnis berichten zudem, dass sie nach Arcadia wollen. Alice fragt, was sie über Arcadia wüssten und die Überlebenden spielen ihr einen Funkspruch vor. Dieser beschreibt Arcadia als einen Ort der Zuflucht mit Schutz, Nahrung und keinerlei Infektionen.
Alice berichtet, dass sie in Alaska nichts vorgefunden hätte und die Überlebenden aus dem Gefängnis zeigen ihr mit einem Fernglas, dass die Arcadia ein Schiff (großer Tanker) und kein Ort ist. Eben dieses Schiff liegt derzeit vor Los Angeles. Die Überlebenden hätten bis vor 3 Tagen noch Funksprüche erhalten, seitdem jedoch keine mehr. Mit dem Fernglas kann man auf dem Schiff keinerlei Leben erkennen.

Das Ziel aller ist es dann natürlich die Arcadia zu erreichen. Angeblich kenne der Gefangene Chris Redfield (welche sich bis dorthin noch nicht als Chris Redfield offenbart hat, da er seine Schwester Claire noch nicht gesehen hat) einen sicheren Weg aus dem Gefängnis. Er würde diesen jedoch erst verraten sobald er frei gelassen wird.
Die Option des Verlassen des Gefängnisses mit dem Flugzeug wird zu diesem Zeitpunkt ausgeschlossen, da jeweils nur zwei Personen im Flugzeug Platz finden können und es insgesamt 6 Überlebende gibt. Die Wahrscheinlichkeit von mehreren erfolgreichen Landungen auf dem Gefängnisdach sei zu gering.
Wenig später dringen Infizierte durch unterirdische Gänge in das Gefängnis ein und ein Überlebender stirbt.

Die verbleibenden Überlebenden beschließen, dass das Gefängnis schnellstmöglich verlassen werden muss und befreien Chris Redfield, welcher seine Schwester erkennt, jedoch erkennt sie ihn noch nicht. Sie kann sich jedoch wieder an Teile ihrer Ankunft bei der Arcadia erinnern. Sie erinnert sich an den Tanker Arcadia und daran, dass bemannte Boote auf sie zugekommen waren.
Nachdem Chris Redfield frei ist, löst er sein Versprechen ein und beschreibt seinen Fluchtplan: Es gibt einen gepanzerten Wagen auf dem Gefängnisgelände mit welchem die Überlebenden durch die Masse der Infizierten gelangen könnten. Zudem gäbe es eine Waffenkammer, welche er und seine Kameraden im tiefsten Untergeschoss des Gefängnisses eingerichtet hätten.
Die Überlebenden beschließen, dass Chris, Alice und eine Überlebende namens Crystal Waffen aus der Waffenkammer holen, während die Anderen die Tür zum gepanzerten Wagen öffnen und dieses startklar machen.

Hierbei kommt ein weiterer Infizierter an das Tor des Gefängnisses. Er ist größer als die normalen Infizierten, trägt eine Mischung aus Hammer und Schwert mit sich herum und scheint insgesamt wesentlich stärker zu sein. Er trägt einen Sack mit eingeschlagenen Nägeln über seinem Gesicht. Dieser Infizierte erinnert an den Kettensägen-Mann aus dem Spiel Resident Evil 4. Über die Herkunft der Gestalter oder seinem Ursprung erfährt man leider nichts. Jedoch kann sich der Zuschauer seine eigenen Gedanken machen. Da Alice noch immer von Umbrella Satelliten überwacht wird, könnte es sich bei dem stärkeren Infizierten um eine weitere mutierte Person handelt, welche durch Umbrella erschaffen wurde (ähnlich zu Nemesis aus Resident Evil: Apocalypse).

Alice, Chris und Crystal machen sich also auf den Weg zur Waffenkammer, hierbei müssen sie auch ein wenig tauchen, da die unteren Geschosse des Gefängnisses überschwemmt wurden. Crystal wird getötet. Alice und Chris schaffen es gerade noch in die Waffenkammer, vor dessen Tür nun viele Infizierte warten. Die beiden müssen die Kammer deshalb (natürlich mit Waffen) über einen Lüftungsschacht verlassen.
In der Zwischenzeit stellt sich heraus, dass der gepanzerte Wagen keinen Motor hat und der Einbau ca. eine Woche dauern würde. Daraufhin erschießt ein Überlebender einen anderen und will mit Hilfe des Flugzeuges fliehen. Letztlich gelingt ihm dies auch. Kurz zuvor sind die Infizierten durch ein Tor in das Gefängnis eingedrungen, nachdem der „mysteriöse starke Infizierte“ mit seinem Hammer das Tor geöffnet hat. Es kommt zu einigen sehr aktionreichen Szenen und die Gefangenen beschließen, dass sie das Gefängnis über die unterirdischen Gänge verlassen sollten, durch welche die ersten Infizierten in das Gefängnis gelangt waren.
Auf dem Weg dorthin müssen sich Alice und Claire im Kampf gegen den starken Infizierten mit dem Hammer stellen. Sie besiegen ihn und können durch die unterirdischen Gänge entkommen.

Die Gänge führen in die Kanalisation, welche wiederum im Meer mündet. Am Meer angekommen sind nur noch Claire Redfield, Alice und Chris Redfield übrig.
Sie fahren mit einem Boot zum Tanker Arcadia, wo sie keinerlei Leben finden. Jedoch lesen sie im Logbuch, dass das Boot vor 3 Tagen von der Besatzung verlassen wurde, sich aber noch über 2000 Passagiere an Board befinden sollen.
Bei der Durchsuchung des Schiffes nach Überlebenden finden die Drei eine Tür mit dem Umbrella Logo. Zu diesem Zeitpunkt kann sich Claire wieder an alles erinnern: Als sie am Strand nahe der Arcadia in Alaska angekommen waren, kamen bemannte Boote auf sie zu. Sie wurden von der Besatzung der Boote überwältigt und mit einem technischen Gerät auf der Brust versehen, welches Gedächtnisverlust verursacht. Claire konnte sich jedoch losreißen und ist geflohen. Sie hatte aber noch immer das technische Gerät auf ihrer Brust.

Daraufhin betreten Alice, Chris und Claire den Raum mit dem Umbrella Logo. In diesem sind sehr viele Überlebenden in "Schlafkammern" festgehalten. Umbrella hat dies wohl getan, um an ihnen Versuche auszuführen. Die Drei beschließen alle Gefangenen zu befreien.
Alice findet eine Blutspur und folgt dieser. Es gibt einen großen Hangar mit Flugzeugen und Hubschraubern. Alice geht in einen weiteren Raum, in welchem sie erneut auf Wesker trifft.
Dieser berichtet ihr davon, dass er menschliche DNA absorbieren müsse, damit der T-Virus in ihm nicht die Überhand gewinnt. Er glaubt, dass er Alice absorbieren muss, weil ihre DNA stark genug sei um den T-Virus zu kontrollieren.

Es kommt zum Kampf, zu welchem auch Chris und Claire beitragen. Nach einiger Zeit können sie Wesker überwältigen und töten diesen. Zumindest denken sie dies. Wesker hat jedoch sehr starke Selbstheilungskräfte und kann erneut in einem Hubschrauber-Flugzeug-Hybrid fliehen. Er aktiviert eine erneute Selbstzerstörungssequenz und glaubt so die Arcadia zu zerstören. Jedoch wurde zuvor der Selbstzerstörungssprengsatz auf sein Flugzeug gebracht (von wem genau ist unklar) und somit sprengt Wesker sich selbst in die Luft und stirbt (vermutlich?).
Die Gefangenen auf dem Tanker kommen auf Deck und Alice, Chris und Claire beschließen die Arcadia nun tatsächlich als Zufluchtsort ohne Infektion für Überlebende zu nutzen.
In der letzten Szene nähern sich jedoch sehr viele Flugzeuge der Umbrella Cooperation, welche mit unzähligen bewaffneten Personen bemannt sind....
Also ein klassischer Cliff-Hanger -_-

Für mich haben sich während des Films einige kleinere Fragen aufgetan...die wichtigste ist: Warum kann Alice noch immer Kämpfen als wenn sie unsterblich ist, obwohl Wesker ihr doch eigentlich ein Gegenmittel gegen den T-Virus gespritzt hat? Sie nutzt zwar keine telekinetischen Kräfte mehr, springt aber z.B. trotzdem einfach mal mit Hilfe eines Kabels vom Gefängnisgebäude...macht eine Art Wallrun...einen Salto und ballert Infizierte tot. Wenn ich wieder ein normaler Mensch wäre, würde ich das nicht machen Aber egal...Alice ist halt scheinbar einfach eine Power-Frau